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<p>由Tumeh,Paul C Radu,Caius G; Ribas,Antoni免疫系统激活可以在病毒感染,主动免疫或癌症免疫治疗中引发,导致免疫细胞增加糖酵解使用的最终常见表型,并随后通过^ sup 18 ^ F-FDG PET进行检测因为^ sup 18 ^ F-FDG还用于基线分期PET / CT扫描和肿瘤反应评估,医生在评估接受癌症免疫治疗的患者的肿瘤反应时面临着独特的挑战癌症免疫治疗的新兴领域和可靠的PET探针的缺乏将活化的免疫细胞与代谢活跃的癌细胞区分开来,强调了识别和开发其他分子成像策略的迫切需要为了解决这一问题,研究人员采取了几种分子成像方法进行癌症免疫治疗之前用放射性探针直接体外标记T淋巴细胞回输是最早的尝试,但已证明是克里尼因活化免疫细胞增殖导致的PET探针稀释显着限制另一种方法是通过PET报告基因表达对免疫细胞进行间接体内标记,并涉及用报告基因对T淋巴细胞进行离体基因工程,再输入宿主,随后使用特异于报告基因的PET探针最近的方法涉及通过靶向在激活过程中差异表达的内源性免疫细胞生化途径直接体内标记免疫细胞</p><p>总之,这些新的基于PET的成像方法具有证明了有望实现体内,无创免疫监测策略评估癌症免疫治疗的目标</p><p>关键词:癌症免疫治疗;过继细胞转移;分子成像;正电子发射断层扫描; T淋巴细胞J Nucl Med 2008; 49:865-868 DOI:102967 / jnumed 108051342对新诊断的右眼脉络膜黑色素瘤的37岁男性进行初步基线分期PET / CT扫描显示右侧球体对应的轻度吸收18 ^ F-FDG肿块以CT为中心,与已知的诊断一致</p><p>此外,在颈部和左侧气管支气管两侧的多个淋巴结中注意到中度到内膜的摄取,并且报告是一致的患有转移性疾病(图1)患者在PET / CT分期前3天引起最近上呼吸道感染伴有咳嗽和发热的问题随访PET / CT扫描证实完全间隔消退为^ sup 18 ^ F- FDG阳性的颈部和胸部腺病,没有头颈部恶性疾病的证据通过^ sup 18 ^ F-FDG PET / CT标准患者是否经历上呼吸道感染或最近接受过癌症免疫治疗,临床通过常规放射性示踪剂探针区分代谢活跃的癌细胞与活化的免疫细胞的挑战保持不变这个临床病例已被用于说明目的并且将被认为类似于癌症免疫疗法,因为两者都证明了活化的宿主免疫系统过继细胞疗法已成为癌症免疫治疗领域的巨大成功案例之一被认为是转移性黑色素瘤患者最有效的治疗策略(1)简而言之,过继性细胞疗法是在淋巴清除后给予患者自身淋巴细胞特异性黑色素瘤抗原的淋巴细胞</p><p>方案对于所有其他治疗无效的转移性黑色素瘤患者,50%根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST)证实了客观反应,该标准基于病变大小的CT和MRI线性测量(2)</p><p> ,国家癌症研究所已经呼吁改进RECIST方法,因为这些解剖学成像技术已被证明不是治疗反应的最佳预测因子(3)此外,肿瘤大小的终末期解剖变化尚未阐明某些患者对过继细胞疗法及其他患者的反应的原因不使用PET的分子成像策略有望检测治疗后不久出现的分子变化,并提供有关免疫细胞的功能信息,可大大促进癌症免疫治疗领域的进步 具体而言,PET使用正电子发射放射性同位素标记的探针实现生物过程的无创,定量和断层扫描测定(4)考虑到这一点,常规用于检测以糖酵解速率增加为特征的恶性肿瘤的常规PET放射性示踪剂是^但是,在癌症环境中监测转移的免疫细胞方面存在限制因此,代谢活性癌细胞使用这种葡萄糖类似物的摄取机制也被证明是在激活的免疫细胞中操作(5-7)转移到临床,在接受过继转移的淋巴细胞的转移性黑素瘤患者中,通过^ 18评估肿瘤反应F-FDG摄取对临床医生提出了独特的挑战,因为黑素瘤细胞和激活的免疫细胞葡萄糖使用和高强度PET信号显着增加图1比较^ sup 18 ^ F-FDG PET和^ sup 18 ^ F-FDG PET / CT sca急性上呼吸道感染期间和之后的情况(A)患有眼部黑色素瘤(黑色素瘤病变未显示)的患者在感染期间在颈部和胸部的双侧多个淋巴结中表现出中度至强度的支持18 B-F-FDG PET摄取(B和C) )感染期间颈部和胸部的融合轴向PET / CT切片(D)随访2个月后进行F-FDG PET扫描显示^ sup 18 ^ F-FDG阳性颈部和胸部腺病的完全间隔消退( E和F)感染后颈部和胸部的融合轴向PET / CT切片为了解决这一局限性,目前的研究工作主要集中在开发新的PET策略,该策略可以揭示和量化独特的免疫细胞特征,包括免疫细胞调节动力学,稳态扩增,淋巴细胞运输和转移细胞持久性此外,因为过继细胞疗法是一种高度个性化的治疗方法,需要为每位患者提供独特的试剂,可以准确提供探针关于转移细胞的信息可以通过阐明免疫系统如何与癌症相互作用来极大地促进治疗决策</p><p>因此,测量这些参数可以提供临床终点的非侵入性替代生物标志物,进一步强调鉴定此类探针的需要</p><p>图2通过以下方法产生骨髓嵌合体小鼠:用莫洛尼鼠肉瘤和白血病病毒复合物攻击用编码合成海肾荧光素酶,增强型绿色荧光蛋白和携带横纹肌肉瘤的HSV-tk小鼠的转录报告基因转导的造血干细胞和祖细胞的植入,并通过18F-FDG监测诱导的免疫应答在肿瘤发作后第8天和第14天,在肿瘤和引流淋巴结中检测到18FHBG PET(A)18F-FHBG保留(B)使用18F-FDG,在第13天和第15天之间在肿瘤引流淋巴结处观察到活化的免疫细胞</p><p> =骨髓; H =心脏; LN =淋巴结; T =肿瘤已经开发了几种免疫细胞PET策略,可以分为直接和间接成像方案:免疫细胞的直接离体标记,通过PET报告基因表达的免疫细胞的间接体内标记,以及免疫的直接体内标记通过靶向内源性细胞内蛋白质进行细胞直接离体标记代表了最早的成像策略,最初用于观察再灌注T淋巴细胞的生物分布(8,9)</p><p>这些研究表明T淋巴细胞掺入了有意义量的细胞</p><p>但由于磷酸酶活性,PET可以跟踪其运输24-36小时后不久发布,为研究体内淋巴细胞运输提供了一个小窗口机会然而,这一策略排除了长期免疫细胞监测,因为凋亡或增殖这些细胞在体内会导致体内间接探针稀释的有害水平通过PET报告基因构建体的标记解决了探针稀释问题,并允许细胞运输和稳态扩增的连续成像(图2)(10-12)基因工程使细胞及其后代能够表达编码差异表达的PET报告基因</p><p>蛋白质导致放射性示踪剂的摄取增加一些评论已被提供用于更深入地讨论报告基因策略的概念,挑战和优势(12-14) 单纯疱疹病毒1型胸苷激酶(HSV1-tk)及其突变衍生物HSV-sr39tk在PET报告基因策略方面取得了最大进展</p><p>除了嘧啶类似物如阿昔洛韦更昔洛韦和喷昔洛韦之外,简单地HSV1-tk将胸苷转化为其磷酸化形式</p><p>导致细胞内捕获(15)即时释放嘧啶类似物,如9-(4- [18] - 氟代-3- [羟甲基]丁基)鸟嘌呤(^ sup 18 ^ F-FHBG)和2'-flouro- 2'deoxy-1-BD-arabinofuranoysluracil(FIAU)随后证明了用HSV1-tk PET报告基因转导的细胞优先进行细胞内捕获</p><p>皮摩尔量的这些标记底物的使用确保了在施用药理剂量后观察到的细胞毒性</p><p>更昔洛韦因此,HSV1-tk和HSV-sr39tk具有双重功能,因为在低剂量时,可以进行成像,并且在药理剂量下,它们可以作为自杀基因,保护患者免受伤害</p><p>恶性转化的基因工程细胞或危及生命的免疫细胞的潜力有几个小组在过继转移的淋巴细胞中使用PET报告基因策略Dubey等(16)证明小动物PET可以量化过继转移的T淋巴细胞,引起整个动物的抗肿瘤反应然后用注射到携带肿瘤的小鼠中的HSV-sr39lk转导来自拒绝了牛瘤肉瘤的动物的T淋巴细胞,并通过小动物PET成像通过序列成像检测抗原阳性肿瘤中过继转移的T细胞</p><p>在另一项研究中,Su等(17)将PET信号强度与感兴趣区域中的细胞数量相关联</p><p>用HSV-sr39tk逆转录病毒转导不同数量的原发性T淋巴细胞并进行肿瘤内注射,然后给予18F-FHBG,提供对于概念验证研究,报告基因可以量化转移通过PET信号的细胞数Koehne等(18)证明用HSV1-tk转导的Epstein-Barr病毒(EBV)特异性T细胞可以优先积累放射性标记的FIAU</p><p>过继转移T淋巴细胞标记为^ sup 124 ^ I-FIAU可能是在携带人肿瘤异种移植物的严重联合免疫缺陷小鼠中用PET追踪在另一种策略中,研究人员正在探索使用编码细胞表面受体的报告基因Kenanova等人提供的数据(未发表)可能会使用经修饰的癌胚抗原基因作为临床应用的报告基因从理论上讲,与细胞内酶促报告相比,这种方法可以提供更简便的定量PET信号与免疫细胞数量的方法,因为需要探针和受体的化学计量结合但是,因为这种方法缺乏信号扩增,它需要表达大量的细胞表面受体并且可能经历ch低灵敏度的临床变异随着报告基因成像策略的不断推进,必须解决几个关键问题,以确保将这一策略成功转化为临床</p><p>首先是敏感性:淋巴细胞运输导致整个身体的弥散分布PET可视化这些细胞必须能够检测相对较少数量的细胞,并在给定的解剖位置提供高分辨率</p><p>第二是特异性:报告基因蛋白应在免疫细胞中差异表达,内源表达最少,提供足够的信号 - 噪音比第三是毒性:报告基因蛋白不能在成像所需的剂量下诱导细胞死亡或功能改变最后是免疫原性:报告基因蛋白必须不具有免疫原性,因为这可能导致宿主对转移细胞的反应最近,Doubrovin等(19)探索了使用人去甲肾上腺素转运蛋白r并使用先前批准的临床级放射性标记探针,间碘苯甲酰胍当输注人去甲肾上腺素转运蛋白阳性EBV特异性T细胞时,PET能够在28天内迁移成像并在EBV阳性肿瘤异种移植物中特异性积累,表达其限制性人白细胞抗原等位基因Ponomarev等 (20)向临床级PET报告基因迈出了重要的一步,他们证明胸苷激酶,人胸苷激酶2的变异,通常限制在线粒体的表达,可以通过转导细胞的细胞质表达</p><p> N末端截短和细胞内捕获PET探针尽管PET报告基因策略的Held已经取得了重大进展,但不可避免的挑战在于在再输注之前对淋巴细胞进行广泛的体外遗传操作,可能改变细胞活力和功能</p><p>这一挑战已经导致研究者采取另一种策略:直接体内标记免疫细胞中的内源蛋白质具体而言,激活免疫细胞独有的代谢特征的PET可提供临床上有意识的成像策略Radu等(21)证明了概念验证研究在实验性自身免疫性脑病中利用生化途径作为内源性PET报告基因itis,一种多发性硬化的小鼠模型INF-FDG能够通过活化的淋巴细胞观察脊髓炎症但是,虽然可以监测对皮质类固醇治疗的反应,但摄取的幅度与动物的疾病进展无关晚期疾病这一初步的成像内源性途径使得该小组随后关注代谢特征,这些代谢特征可能比免疫细胞激活更独特,尽管大多数组织主要使用从头途径进行DNA合成,淋巴器官广泛使用补救途径建立了一种系统方法,其中体外筛选核苷类似物,用于在增殖和静息T淋巴细胞中的差异保留</p><p>新的PET探针1-(2-脱氧-2-氟阿拉伯呋喃糖-D-胞嘧啶(FAC)被鉴定为具有显着性在增殖的T细胞中积累(22)18F-FAC的后续放射化学合成证明了gr对于淋巴器官的特异性比PET探针的核苷代谢(和β18-F-FLT,^ sup 18 ^ F-FMAU)和糖酵解(^ sup 18 ^ F-FDG)显着,^ sup 18 ^ F-FAC进一步显示优先积累在小鼠中致癌性肿瘤的肿瘤引流淋巴结中,与此相比,这些工作表明通过利用激活的免疫细胞中的代谢特征,直接进入体内标记作为PET探针开发的有希望的平台缝合癌症免疫治疗的PET在可视化和量化淋巴细胞归巢和运输,稳态扩增和转移细胞持久性方面取得了很大进展可以对这些参数进行成像的PET探针可以极大地促进治疗决策的准确性及时阐明免疫系统如何与癌症相互作用目前正在研究两种主要策略:报告基因成像和内源基因成像人性化记者和利用激活的免疫细胞中的生物化学特征是有希望的解决当前挑战的其他方法参考文献1 Rosenberg SA,Restifo NP Yang JC,Morgan RA Dudley ME过继细胞转移:有效癌症免疫治疗的临床路径Nat Rev Cancer 2008:8:299- 308 2 Dudley ME,Wunderlich JR Yang JC,et al Adoptive cell tr​​ansfer therapy after nonmyelababative but lymphodepleting chemotherapy for treatment for treatment of lractory dys metastotic melanoma J Clin Oncol 2005:23:2346-2357 3 Czemin J,Weher WA Herschinan HR癌症治疗学发展中的分子成像Anna Rev Med 2006:57:99-118 4 Czrnin J Phelps ME正电子发射断层扫描:当前和未来的应用Annu Rev Med 2002:33:89-112 5 Frauwirth KA,Riley JL Harris MH等,CD28信号通路调节葡萄糖代谢免疫2002:16:769-777 6 Frauwirth KA Thompson CB调节T淋巴细胞代谢J Immmuno 2004:172:4661-4665 7 Shu CJ Guo S,Kim YJ等人,通过正电子发射断层扫描技术对原发性抗肿瘤免疫应答的可视化,Pme Natl Acad Sci USA 2005; 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